齐墩果酸(oleanolic acid，简称OA)是一种齐墩果烷型 五环三萜类化合物，广泛分布于自然界，据不完全统计，OA 以游离形式和(或)与糖结合形式广泛分布于大约6O个科 190种植物中，如在青叶胆全草、白花蛇舌草、女贞果实等 植物中以游离形式存在或与糖结合成苷存在。齐墩果酸具有消 炎、增强免疫、抑制血小板降集、降糖、抗氧化和利尿作用等 多方面的临床药理作用，还具有护肝、抗高血脂、抗动脉粥样 硬化及抗肿瘤等生物活性。OA是治疗急性黄胆型肝炎和慢 性病毒性肝炎比较理想的药物，且毒性低，不良反应少。由 于OA结构复杂，难以用合成法获得，所以目前大多从辽东 槐木、青叶胆、女贞子、雪胆等植物中进行提取。本资料综述 近年来与OA药理研究的相关文献报道，重点阐述其作用机 制，为齐墩果酸的开发利用提供理论和依据。

 1 主要药理作用

 1．1 护肝、解毒作用 20世纪7O年代人们便已开始了对 OA保肝作用的研究，发现经OA(sc)治疗后的四氯化碳中 毒大鼠血清中谷丙转氨酶明显下降。20世纪8O年代人们又 通过组织病理学的检查进一步证实了OA的肝保护作用。 研究报道齐墩果酸作用下残留的肝脏其核分裂数目明显增多。

 齐墩果酸对肝脏的保护作用主要归因于它的抗氧化、抗 炎作用以及对药物代谢酶的影响。韩德伟在实验研究中 发现，齐墩果酸可促进肝细胞再生，使坏死区迅速修复，使变 性坏死的肝组织恢复正常来减轻丙氨酸(AI T)的活力下降， 使肝组织炎症反应减弱，血中丙种球蛋白下降，从而抑制发 胶原纤维增生，使肝硬化难以形成。其药理作用与剂量有关，低剂量的齐墩果酸具有保肝作用，高剂量能够引起胆汁 郁积和肝毒性。

 1．2 抗肿瘤、抗氧化剂作用 张东方等[6]通过体外实验证 实，35，45“tool·I 。 齐墩果酸处理4 d后对PGCL3细胞的穿 膜侵袭能力有显著抑制作用(P

 齐墩果酸能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤 的形成，阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化。齐墩果酸还能 有效地抑制血管发生肿瘤细胞的侵害和转移

 齐墩果酸抗肿瘤活性的机制被认为是它对DNA 复制， 酪氨酸激酶、氧化亚氮诱导系统和基质金属蛋白酶一9的活性 以及脂肪氧化酶和环氧化酶2表达的抑制作用，此外，它可 以导致凋亡细胞形态学和DNA片段特性的改变，这些是通 过胱门蛋白酶的活性和细胞内Ca 和细胞色素C的释放为 标准的。齐墩果酸一方面能诱导肿瘤细胞的编程性死亡， 另一方面能预防正常细胞的恶性转化，通过对小鼠外周血和 骨髓微核试验测定，齐墩果酸单味药口服剂量给药对化学治 疗药物阿霉素的染色体诱裂性有保护作用。

 研究表明齐墩果酸可以明显抑制H O2诱导的DNA单 链断裂。通过单细胞凝胶电泳法在L1210和K562细胞中 测定齐墩果酸抗氧化活性明显高于熊果酸。

 1．3 抗胃溃疡作用齐墩果酸能促进醋酸引发的慢性胃损 害的修复。Jaime等l1通过动物实验测得用齐墩果酸治疗 醋酸诱导的胃损伤，给药后受损区域明显减少。给药剂量为 50 mg·kg。 和100 mg·kg 时，治疗比率分别为54．5 oA和 76 ，而雷尼替丁给药5Omg·kg 时治疗比率为84 ，黏膜 厚度相应从342／xm 增加到540 ptm(100 mg·kg 0A)和 945~m(50 mg·kg 雷尼替丁)，对胃进行组织学检查，显示 损害区域开始再生。

 有研究者指出，胃保护作用的机制主要是增强胃黏膜的 防御因素，而并非通过抑制胃酸或胃蛋白酶分泌物的侵害。 胃表皮的再次形成是黏膜损伤后胃溃疡愈合的关键过程，为 了修复黏膜的完整性，黏膜的再生和上皮细胞和结缔组织细 胞的转移是必须的。通过体外测定实验确定齐墩果酸能够 刺激MRC 5成纤维细胞的增殖，达到快速修复的目的 。

 1．4 抗高血压作用研究表明每天以60 mg·kg 剂量服 用齐墩果酸经过6周后可以预防严重的高血压。Rosalia 等研究发现长期食用齐墩果酸含量高食物的大鼠可以通 过增强烯醇酶表达来增强内皮组织NO介导的主动脉环的 舒张。它的抗高血压功能主要通过它的抗血脂过多和抗氧 化活性发挥作用，两者结合通过抑制远曲小管近端Na 和 K．的重吸收而产生的利尿作用，促尿钠排泄和促尿食盐排 泄作用和直接的强心三依中文作用(心率减慢34K0)而使血压下 降 ‘ 。

 Somova等研究发现齐墩果酸的血管减压作用和减 慢心率作用-f能与阻断 肾上腺素作用有关，与普萘洛尔相 似但效能低。此外抗CaC11和肾上腺素诱导的心律不齐作用 也与 肾上腺素拮抗有关。

 1．5 对免疫系统及变态反应的影响 齐墩果酸对前列腺素 合成具有明显促进作用，同时它能刺激环腺苷酸(cAMP)水 平的上升，对环鸟苷酸(cGMP)和组胺的释放有明显的抑制 作用，即证明了OA具有免疫抑制作用[1 。

 从女贞子中提取的齐墩果酸具有促进淋巴细胞增殖和 动物巨噬细胞吞噬功能，迟发超敏反应的效应，并与IL 2 具有协同作用，临床观察，服用齐墩果酸对肝肿瘤患者的T 淋巴细胞及巨噬细胞吞噬功能均有一定的提高作用，而服用 安慰剂的对照组无明显变化，说明其有免疫调节作用l1 。 实验研究证明，齐墩果酸对Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ型变态反应都具有明显 抑制作用，它可以对抗可的松所致小鼠胸腺、脾脏萎缩；升高 抗体lgG含量、抑制I型变态反应。

 动物实验表明齐墩果酸能不同程度地除去肿瘤患者TS细胞 在混合淋巴细胞培养中对正常人淋巴细胞增值的抑制作用， 同时可明显增强正常小鼠巨噬细胞功能及T淋巴细胞活性， 但对体液免疫功能影响不显著，对免疫小鼠抗原结合细胞也 无明显影响，这些作用与肾上腺皮质激素的药理作用相似， 却没有皮质激素的不良反应 。

 1．6 降血脂、降血糖作用齐墩果酸对正常大鼠的血脂无明显影 响，而对实验性高血脂症大鼠和实验性高血脂症兔有明显的 血脂降低作用，可以极显著的降低血清胆固醇和 酰甘油的 含量，并能减少脂质在家兔主要脏器中的沉积。

 其原因被认为，齐墩果酸通过降低过氧化脂质，保护 PGI2合成酶，抑制TXA2的生成及活性，升高PGI2／TXA2 比值，抑制平滑肌细胞增生，减少泡沫细胞形成，从而明显抑 制粥样硬化斑块的形成，阻止粥样硬化的发生发展 。

 齐墩果酸还具有明显的降血糖和预防糖尿病的作用。 糖尿病是一种以具有过高血糖浓度为特征的常见代谢性疾 病，目前主要的治疗途径为阻止肠内单糖的吸收。Ortiz—An drade等I 通过用Tournefortia hartwegiana的甲醇提取物 做口服葡萄糖耐量实验，发现血浆葡萄糖浓度的增高被明显 抑制，经分离鉴定，其中的有效成分为齐墩果酸。在降低血 糖的同时，肝糖原和血清胰岛素均有明显升高(P<(J．01)；体外实验表明，齐墩果酸可以抑制 葡萄糖苷酶的活性，表明 其作用机制是通过抑制 葡萄糖苷酶的活性而阻碍碳水化 合物在肠内的吸收，同时调节胰岛素分泌从而抑制饭后血糖 浓度的增加。

 2 展望

 齐墩果酸目前已经在临床上用于治疗黄疸型肝炎、慢性 迁延性肝炎及慢性活动性肝炎。齐墩果酸片、藏茵陈胶囊等 产品已经应用于临床，许多有活性的衍生物正在开发，但是 目前国内对齐墩果酸可能的药理作用机制少有报道。明确 其作用机制和作用靶点，寻找高效低毒的齐墩果酸衍生物是 一项十分有价值和前景的研究工作。