摘　要:从传统的中草药这些天然物质中寻找安全有效的抗肿瘤药物是目前肿瘤治疗研究的一个热点。和厚朴酚作为木兰科植物厚朴的主要活性成分，通过细胞毒作用，抑制新生血管，诱导细胞分化，诱导细胞凋亡，抑制酶的合成以及抑制DNA、RNA和（或）蛋白质的合成等机制发挥了抗肿瘤的作用。

 关键词:和厚朴酚 肿瘤 细胞凋亡 细胞分化 上禾生物  www.staherb.com   厚朴提取物

 Honokiol and Its Anti-tumor effects

 Abstract:It is a hot, spot for tumor treatment research to look for safe and effective anti-tumor drugs from traditional Chinese herbal medicine. Honokiol, as a major active constituent extracted from the bark of Magnolia officials, can inhibit tumor growth through cytotoxic activity, inducing differentiation and apoptosis, inhibit compounding of enzyme, DNA,RNA and（or） protein.

 Key words:Honokiol; Tumor;, Apoptosis; cell differentiation

 中药厚朴。为木兰科木兰属乔木(Magnolia ofi． ci—nalis Rehd．et Wils)凹叶厚卡 (Magnolia offici— nalis Rehd．et Wils．var．biloba Rehd．et Wils1的干 燥树皮、根皮以及枝皮，和厚朴酚(honokio1)为其主要活性成分之一。是从厚朴中提取的带有烯丙基的连苯二酚类化合物。

 和厚朴酚具有多种药理作用，包括抗炎，抗心律失常，抗癫痫，抗血小板，抑制肌肉收缩和抗菌。此外还可以抑制氮的氧化产物，抑制肿瘤坏 死因子 的表达活性等。在这些作用中。和厚朴酚在抗肿瘤方面的效果受到了越来越多的关注，目前 国内外均有许多针对和厚朴酚的抗肿瘤作用进行 的研究．本文就和厚朴酚在抗肿瘤研究中的作用及机制的研究进展作一综述。

 1和厚朴酚与肿瘤细胞凋亡

 1．1细胞凋亡的机制

 细胞凋亡是在特定时空发生的、受机体严密调控的细胞自杀现象。细胞凋亡异常在大多数恶性肿 瘤的发病学上占有重要的地位。因此选择性地诱导细胞凋亡成为治疗恶性肿瘤的基本策略。来自细胞 内外的各种信号可诱导不同的细胞发生凋亡，但不同类型的细胞凋亡却呈现出一致的特征性改变。这 些改变是由于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 (caspase)家族作用的结果。迄今已发现14种cas． pases，其中7种和凋亡有关。根据这些caspases作用 不同，分为两类：一类是上游或启动caspases(cas． pase一2、一8、一9、一1 0)：一类是下游或效应caspases (caspase一3、一6、一7)。在凋亡诱导信号的作用下，上游 caspases通过结合特异辅助因子而活化。从而进一步活化下游caspases．而下游caspases参与凋亡降 解中的重要底物的剪切，引起凋亡细胞呈现一致的形态并发生生化改变。哺乳细胞凋亡主要有两条途 径— — 死亡受体(death receptor，DR)途径和线粒 体途径。在死亡受体(DR)途径中，DR是肿瘤坏死因 子受体超家族成员，其跨膜蛋白胞浆区内具有死亡结构域(death domain，DD)。当配体和死亡受体结合 后，DD和适应蛋白(AP)结合，招募上游caspases。死 亡受体、适应蛋白和上游caspases组成死亡诱导信 号复合体(DISC)，适应蛋白和上游caspases相互作 用，使其形成寡聚体并自身活化，活化后的上游cas． pases进一步活化下游caspases，使细胞发生凋亡。 在线粒体途径中。各种促凋亡信号促使细胞色素C (cyto C)自线粒体释放到胞浆，在ArI’P的参与下，胞 浆cyto C结合并活化胞浆蛋白Apaf_1，ATP／dATP 结合到Apaf-1／cyto C复合物。并触发它们形成寡 聚体，于是Apaf_l结合caspase一9前体并导致cas— pase一9自身剪切和活化。cyto C、Apaf一1和cas． pase-9前体组成的全酶复合物称为凋亡体，活化后 的上游caspase一9进一步活化下游caspases(主要是 caspase一3)，使细胞发生凋亡。另外在凋亡的调控机制方面。Bcl一2家族中有些属于凋亡抑制蛋白如 Bcl一2、Bcl—XL、A1／B玎一1、Bcl—W、Bcl—G、Mcl一1等，另外一些则属于诱导凋亡蛋白如Bax、Bad、Bak、 Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl—B、Bcl—Xs、Krk、Mtd等。

 1．2和厚朴酚诱导肿瘤细胞凋亡的机制

 Shih—Lan Hsu网等报道在人肺鳞癌细胞CH27 中。和厚朴酚通过引起Bad的上调和Bcl—XL的下 调。细胞色素C释放到胞浆及激活了caspase一3，从而引起人肺鳞癌细胞CH27凋亡。Xun Hu等lot报道在人结直肠癌细胞RKO中。和厚朴酚通过上调 caspase-3和cas-pase一9．并且呈时间依赖性和剂量 依赖性。从而诱导人结直肠癌细胞RKO凋亡。并在 种植RKO的裸鼠上观察到了肿瘤生长的抑制和生 存期的延长。Kenneth C Anderson等“ 1报道在人多发性骨髓瘤中，和厚朴酚激活了caspase一3、一7、。8、 一9。并且促使凋亡诱导因子(Air)从线粒体释放到胞 浆中．从而和厚朴酚诱导了caspase依赖和非依赖 性途径的凋亡。Komiya T等报道和厚朴酚诱导人 淋巴样白血病细胞Molt 4B凋亡。并呈时间依赖性 和剂量依赖性。从而抑制肿瘤。Xun Hu等报道在 人结直肠癌细胞RKO中。和厚朴酚通过上调Bid、 下调Bcl—XL．通过p53非依赖性途激活caspase一3、一7，但未激活caspase-9，并且呈时间依赖性和剂量 依赖性，从而诱导人结直肠癌细胞RKO凋亡。

 2和厚朴酚的细胞毒作用

 许多药物都具有良好的抗肿瘤效应。但是由于对正常细胞的强烈细胞毒作用而无法应用于临床，对和厚朴酚的研究发现它对人的纤维母细胞和淋巴细胞没有明显的细胞毒作用．对这两种细 胞的安全剂量可以达到40t~g／ml。远远高于其他的 肿瘤细胞。另外一项研究对人的肺癌细胞CH27。 H460。H1299用和厚朴酚进行治疗也显示出了剂量和时间依赖的细胞毒效应 。此外王涛等人的报 道显示：对于结直肠癌细胞系RKO，SW480． LS180，当和厚朴酚的浓度达到5 ml时就开始表 现出细胞毒作用，达到lOt~g／ml时细胞数发生了明 显降低。

 3和厚朴酚对肿瘤新生血管的抑制作用

 肿瘤内血管的形成不仅对肿瘤生长是必要的。而且与肿瘤转移关系密切。肿瘤内新形成的血管有 利于肿瘤细胞进入血循环。因此抗血管生成是现在抗肿瘤研究的又一个焦点。血管生成抑制剂有许多 来源，包括单克隆抗体和一些天然产物等等。和厚朴酚是一种小分子量的天然产物，它在体内和体外 均被发现可以抑制新生血管．抑制肿瘤生长。并且在有效剂量范围内能够被宿主很好的耐受。其作用机 制是在人的内皮细胞通过干扰血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的磷酸化来抑制血管生成。最近 的一个研究证实和厚朴酚在骨髓的微环境内能 够抑制血管形成。并且能够杀死耐药的多发性骨髓瘤细胞。这也为多发性骨髓瘤的治疗提供了一个新 的思路。

 4 和厚朴酚与肿瘤细胞分化

 细胞分化是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一类型细胞的 过程。恶性肿瘤细胞往往和胚胎组织一样，呈现旺盛的增殖能力。常常呈现未分化细胞的形态学特 征。细胞分化异常在恶性肿瘤发病学上占有重要地位，其中最典型的是血液系统恶性肿瘤。尤其是白血 病，其由于基因调控异常，导致成熟分化阻碍，故分化诱导治疗成为肿瘤的一种新的方法。我国率先使 用全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血 病(APL)患者，获得巨大成功。现阶段分化诱导剂主要有维甲酸类、细胞因子、抗肿瘤化疗药物以及其 它一些分化诱导剂。Camagnat报道维甲酸与维生 素D，联合应用对于诱导人白血病细胞HL一60分 化具有协同作用。ChengWang等报道和厚朴酚与全反式维甲酸或维生素D 联合作用可以提高GO／ G1细胞群体，增加p27kipl的表达，从而提高维甲 酸与维生素D 诱导人白血病细胞HL一60分化的作用，其信号依赖MEK信号通路。

 5抑制酶的活性

 恶性肿瘤代谢异常的原因主要是控制代谢的关键酶表达失常，导致酶活力的增高或者降低。几 乎所有代谢通路的酶系在恶性肿瘤中均有或多或少的活力改变。在体外对人纤维肉瘤HT一1080细胞进行观察发现：和厚朴酚不能阻止HT一1080细 胞粘附到基底膜上，但是它能够抑制细胞迁移。由于HT一1080细胞分泌基质金属蛋白酶一9 (MMP一 9)，这种酶要降解细胞外基质，是恶性肿瘤细胞侵袭 行为的步骤之一。因此和厚朴酚通过抑制MMP一9 的活性，能够部分控制肿瘤细胞的侵袭。

 6抑制DNA、RNA和(或)蛋白质的合成

 我们知道通过抑制DNA，RNA和(或)蛋白质的 合成，能够达到治疗肿瘤的目的。目前临床上使用的许多化疗药物都是通过这种途径来杀伤肿瘤细 胞的。日本科学家在人白血病HL一60细胞上进行 实验，发现一些木脂素(包括和厚朴酚)能够抑制 HL一60细胞的生长，他们推测这种抑制作用可能是 通过阻断了白血病细胞的DNA，RNA和(或)蛋白质 的合成。

 综上所述．我们不难看出和厚朴酚在抗肿瘤治疗方面存在着巨大的潜力，虽然目前它的抗肿瘤机 制我们了解得还不够全面，但是从现有的资料来看，和厚朴酚的抗肿瘤作用具有多靶点，多环节，多效应 的特点．并且毒副作用低，更为可喜的是它不仅对常见的肿瘤细胞有明显的细胞毒作用，对于一些有药 物抵抗的肿瘤细胞(如多发性骨髓瘤细胞)也表现出 了一定的治疗效果。我们深信，将对和厚朴酚的研究与现代细胞分子生物学结合起来，一定能够不断 阐明它的抗肿瘤作用机制，为尽早进入I临床，解除患 者痛苦，治愈肿瘤贡献力量。

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