大黄素(6一甲基一1，3，8一三羟基蒽醌)，是从大黄属、蓼 属、鼠李属和番泻叶中分离出来的主要有效单体，具有抗菌、抗病 毒、抗原虫、抗炎、抗氧化及清除氧自由基、保护肝肾、治疗胰腺炎、心肌保护作用、神经保护作用、抗肿瘤等多种药理作用，近几 年对大黄素的抗肿瘤作用研究进展迅速，本文对此加以综述。

 1 抑制与肿瘤相关的血管生成

 大黄素具有抑制几种与肿瘤相关的血管生成过程的潜能，通 过逆转录聚合酶链反应(RT—PCR)和凝胶酶谱法检测表明：当 暴露于大黄素后，在血管生成过程(包括迁移和血管形成)中起 关键作用的基质金属蛋白酶～9(MMP一9)表达下降，ERK1／2磷酸化也下降，且是以剂量依赖性方式起作用，表明大黄素具有抑 制几种血管生成过程的潜能，其机制是通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK)1／2的磷酸化来完成的。

 大黄素在体内和体外均有效地抑制血管内皮生长因子 (VEGF)一A诱导的血管生成，其机制是通过对VEGF—A受体2 (KDR／FIK一1)和下游效应分子(包括粘着斑激酶、细胞外信号 调节激酶1／2、P38丝分裂原活化的蛋白激酶、Akt和内皮NO合 酶)磷酸化作用的抑制来实现的 。

 2 抑制肿瘤细胞的黏附、迁移和播散

 细胞黏附和播散是肿瘤转移级联中的关键步骤，这一步骤的 阻断被认为是预防和治疗肿瘤转移的逻辑性策略。大黄素能显著抑制各种人类肿瘤细胞的细胞黏附，这是通过抑制灶状黏附激 酶(FAK)募集到B1整合素上以及FAK的磷酸化而完成的，继之 灶性黏附复合物(FAC)形成减少。大黄素阻止细胞黏墨幽中文附和播散 是通过膜脂筏相关整合素信号通路的裂解来实现的 。细胞迁移增加是癌症侵袭和转移的内在机制之一。Huang等 研究发现，大黄素能显著抑制各种人类癌细胞株中表皮生长因子(EGF) 诱导的迁移，并证明磷脂酰肌醇3激酶(PBK)是大黄素的分子 靶点，大黄素显著抑制EGF诱导的Cdc42和Rac1的激活以及相应的细胞骨架改变，而且大黄素能通过干扰Cdc42／Racl和P21 活化激酶复合体的形成来阻滞细胞迁移，这些研究表明大黄素是 通过抑制PI3K—Cdc42／Racl信号通路来抑制人癌细胞迁移。他 们还发现 大黄素通过抑制AP一1，NF—KappaB信号通路来抑 制MMP一9表达，从而抑制人类癌细胞的侵袭。

 3 对磷酸肌醇3激酶(PI3K)／AKT通路的作用

 磷酸肌醇3激酶(PI3K)／AKT通路已被证明是促使细胞存 活的中心环节，因为这一信号系统级联的改变是人类恶性肿瘤中的常见事件。近来有研究表明_6 大黄素负向调节H3K／AKT信号通路，大黄素诱导AKT下调，但并不是直接影响AKT激酶， AKT的下调是由于大黄素介导的PI3K通路元件的靶向抑制，这 种抑制直接或间接影响AKT括性，即雷帕霉素的哺乳动物靶点 和磷酸酶、张力蛋白同系物，但不是磷酸肌醇依赖激酶1

 4 对血液系统肿瘤的作用

 成人T淋巴细胞白血病(ATL)临床预后差，与I型人T细胞白血病病毒(HTLV一1)感染有关，Brown等 报道了三氧化二砷、干扰素d(As／IFN—d)与大黄素和DHA联用对HTLV一1感染细胞的细胞周期停滞和细胞死亡具有强有力的协同效应，尤为 重要的是，大黄素和DHA临床可用的剂量允许砷浓度降低100 倍而仍然保持对肿瘤细胞的高度毒性，这一研究为联用As／IFN — d和大黄素、DHA治疗常规疗法难治性的ATL提供了理论 依据。

 大黄素还能有效地诱导人髓细胞白血病细胞株HL一60细胞的生长抑制和凋亡，HL一60细胞中C～myc蛋白和mRNA表 达降低可能参与了这一过程 。

 5 对消化系统肿瘤的作用

 Yang等 检测大黄素和其他几种蒽醌衍生物对EC／CUHK1 (一种来源于食道癌的细胞株)和一种裸鼠模型的效应和机制， 结果显示大黄素能产生活性氧族(ROS)，在体内和体外使肿瘤细 胞对砷敏感。大黄素和砷联用可促进主要的凋亡信号事件，即线 粒体跨膜电位断裂、细胞色素C释放和caspase 9、3激活，同时，大黄素和砷联用抑制转录因子NF—KappaB的激活和下调一个NF—KappaB特异性抗凋亡蛋白一survivin的表达，这两方面能被抗氧化剂N一乙酰一L一半胱氨酸拮抗。因此，大黄素通过RO介导的二重调控来发挥效应，即促凋亡增加，同时抑制抗凋亡。体内研究显示大黄素使EC／CUHK1细胞来源的肿瘤对三氧化二砷更敏感而没有其它系统毒性和副作用。总之，这些结果表明大黄素通过产生ROS来提高肿瘤细胞对细胞毒治疗药物的敏感性。