厚朴作为一传统中药应用历史久远，其具有祛 除风寒，缓解头痛，抑制焦虑、腹泻以及中风等作用。 厚朴酚是厚朴提取物重要的单体成分之一．从最先 发现厚朴酚的药理作用开始，此后对它的研究愈演 愈烈，并逐渐把动物实验研究结果应用到临床相关 疾病的治疗中，且取得了较好疗效。厚朴酚是一种联 苯酚类化合物，具有抗菌抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、抗 哮喘等多种药理学作用，详细阐述如下。

 l 抑制炎症反应

 Wang JP等『l1应用4种不同药物制造出4种各 异小鼠炎性水肿模型，厚朴酚对4种模型均表现出 减轻水肿的作用。其机制除了通过抑制血小板中血 栓素(TXB：)的形成以阻断花生四烯酸代谢途径之 外，厚朴酚还能抑制大鼠腹膜肥大细胞前列腺素 (PGD：)的合成，同时从上述水肿模型小鼠分离出的 外周单个核细胞中TXB：和白细胞三烯B (LTB )的 合成也会受到抑制，厚朴酚可通过上述3种途径共 同达到抑制炎症反应的作用。除了抑制细胞生物活 性外，上述实验亦发现，厚朴酚能够显著降低水肿模 型小鼠的髓过氧化物酶的活性，从而通过抑制多形 核白细胞迁移和聚集达到对炎性反应的抑制作用。

 抗炎途径之三是厚朴酚能够非选择性地降低血 管活性。Wang JP等 在另一研究中发现，预先给过 敏模型小鼠应用厚朴酚．可以明显减轻局部血浆渗 出所致的水肿．而此种水肿的主要介导物是组胺和 5一羟色胺。此二者介导水肿的发生首先要与毛细血 管静脉端内皮细胞的相应受体相互作用，而厚朴酚 对于上述过程的抑制作用，很有可能是通过抑制各 种介质与血管相应受体问的作用来完成的。

 厚朴酚能够改变炎性相关疾病时细胞因子的模 式，减少炎性因子．增加抗炎因子的生成。Shih HC 等[3]研究发现．出血性休克时血浆和组织中肿留坏死 因子一 (TNF—Ot)浓度会增高：而抗炎代表冈子白细胞介素一10(IL一10)在器官组织内无变化。厚朴酚的 应用能降低前者浓度，相应地增加后者在肺内的表 达。Shih HC等 应用内毒素攻击早期亚致死性出血 模型小鼠发现，小鼠体内TNF—OL、脂质过氧化酶等 炎性细胞因子水平显著增加，而抗炎因子IL一1O、超 氧化物歧化酶等降低明显。厚朴酚的应用能够降低 前者、增加后者含量，保护小鼠免受内毒素攻击，最 终显著降低其死亡率。

 厚朴酚抑制炎性因子的具体机制是什么呢?以 TNF—OL为例．其合成途径有两条．核因子一KB(NF— K B)相关途径是其中主要的一条[51。之前相关研究网 已证实．厚朴酚具有抑制NF—KB的易位作用，故推 测它是通过抑制NF—KB的作用来达到降低炎性因 子的效果的。

 通过抑制IL一6诱导的血管内皮细胞内信号传 感及活化转录因子3(STAT3)活化以及其下游的基 因表达过程，以降低血管炎性相关疾病的发生。血管 内皮损伤会导致慢性炎性过程．如动脉粥样硬化等。 实验【7J证实．血IL一6浓度升高与包括心肌梗死在内 的心血管疾病相关．作用靶点即为血管内皮细胞。 STAT3即信号传感及活化转录因子3，是一种在炎 症反应及正常细胞周期均存在的转录因子，它能够 被IL一6所活化。当内皮细胞损伤时，炎性反应启动， IL一6诱导STAT3的Tyr705及Ser727两个基团磷酸 化嗍，磷酸化后的STAT3与IL一6受体结合，而此过 程对于STAT3的活化及下游靶基因的诱导转录起 到关键作用。

 Chen SC等『91研究发现，厚朴酚能够通过以下过 程保护内皮细胞免受损害．即抑制IL一6诱导的磷酸 化过程．从而抑制STAT3的活化；抑制IL一6介导的 干扰素效应元件(IRE)活化；抑制IL一6诱导的人单 核白血病细胞一1(THP一1)细胞的黏附。

 因此通过抑制炎性因子导致血管内皮细胞损 害以及随后的血管重建过程．厚朴酚有希望成为治疗动脉粥样硬化等血管炎性相关疾病的一个新 方法。

 2 缓解急性炎性疼痛

 Lin YR等㈣在观察厚朴酚、不同疼痛模型干预 作用以及是否存在运动协调及认知功能方面的副作 用过程中发现，厚朴酚对生理性及神经性疼痛均无 作用，却能够缓解炎性痛感；而且。即使大剂量应用 (高于缓解疼痛剂量)．也未发现有导致运动不协调 和记忆功能减退等副作用。因此可以认为，厚朴酚具 有减轻炎性疼痛作用且无明显副作用．可以用来治 疗炎性疼痛。

 作用途径：Fos是脊髓神经元细胞受到有害物 质刺激后活化的一标记物【l1]，有调节基因转录作用， 而其转录蛋白能够导致痛觉过敏．故它是炎性疼痛 发生的重要物质：实验还发现，厚朴酚能够降低c— Fos在L4一L5的表达．猜测这便是其缓解炎性痛的 机理所在。

 业已证实【12]，阿片类受体拮抗剂、N一甲基一D一天 门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂等对于疼痛的抑制作 用与厚朴酚相似．但是它们的应用被一些严重的副 作用所限制【13 4】，如运动协调性的破坏、记忆损伤及 致幻觉产生等，而研究【 o1证实．即便大剂量的厚朴酚 也无上述副反应。所以在炎性疼痛的治疗方面，厚朴酚具有更大优势，有着更为广阔的应用前景。

 3 抗肿瘤作用

 3．1 厚朴酚能诱导人白血病细胞的凋亡

 Zhong WB等【 51实验表明．厚朴酚能够以时间及 剂量依赖性方式诱导霍奇金淋巴瘤一60(HL一60)细胞 凋亡，应用100／zmmol的厚朴酚作用于HL一60细胞3 h．即可发现后者细胞DNA碎片产生，即细胞凋亡发 生。具体机制在于，厚朴酚能降低肿瘤细胞线粒体跨 膜电位差，导致细胞色素c释放增加。最终导致半胱 天冬酶的活化．而此活化又会导致蛋白PARP的裂 解．而后者正是DNA修复系统的重要组成部分。

 厚朴酚在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，对于人体 正常中性粒细胞及外周血单核细胞是低毒性的，它 抑制这些细胞半数生长所需的浓度是抑制HL一60 细胞的l8倍之多。

 3．2 厚朴酚具有抑制细胞突变作用

 厚朴酚通过抑制突变酶的活性来完成抑制细胞 突变作用。厚朴酚的应用能够增加尿苷二磷酸葡萄 糖醛酸基转移酶(UGT)和超氧化物歧化酶(SOD)酶活性．抑制氧化反应造成的损伤，从而抑制细胞的突 变．最终达到抗癌效果。

 Saito J等 实验结果表明，无论是药物苯并芘 (强力致癌剂)。还是x射线辐射所造成的细胞突 变．厚朴酚均表现出明显的抑制作用。

 为探讨其具体机制．对存在于肝脏的去毒酶及抗 氧化酶进行进一步研究发现，厚朴酚的应用能够导致 上述2种酶浓度的升高，而此二酶在对苯并芘的活性 代谢物具有清除作用的同时，对于SOD等抗氧化酶对 氧化反应造成的DNA损伤亦有修复作用，故猜测厚朴酚是通过活化此二酶而起到间接抗突变作用的。

 4 中枢镇静作用

 厚朴酚的中枢镇静以及抗焦虑作用可能与其和 氨基丁酸一cx(GABA一仅)受体间的相互作用相关。

 GABA受体家族是门控性离子通道超家族中的 一员．是中枢神经系统的强有力的抑制性神经递质 受体。GABA与其相应受体的结合会通过Cl一离子顺 着电化学梯度的流动而导致整个离子通道的快速开 放．通道的开放又会导致细胞膜的超极化状态，超极 化状态又会使神经元细胞的兴奋性随之降低。从而 达到中枢镇静以及抗焦虑等效果。

 苯二氮卓类或巴比妥类药物的镇静、抗焦虑等作 用是作用于GABA及其受体所形成的复合物。厚朴酚 对中枢系统的作用据证实也与上述复合物相关。

 Squires RF等【 71指出．厚朴酚的应用会增加镇定 药物与GABA受体的结合度，然而并不是通过增加 受体与配体间的亲和力，而是通过增加受体数量来 完成的。

 同时．刘可云等[18]在线栓法制作缺血再灌注大 鼠模型的研究中发现，预先使用厚朴酚处理可减轻 脑缺血2 h及再灌注24 h后的神经损伤，减少谷氨 酸量释放．而增加脑组织内GABA水平，从而起到 脑保护作用。目前脑血管疾病发病率越来越高，而对 于脑保护性治疗尚无有效的措施，也许厚朴酚的应 用能给患者带来更快的康复及更好的愈合。

 5通过抑制核转录因子KB的作用达到抑制皮肤光 老化过程

 紫外线的辐射、氧化应激等过程会导致体内一 些炎性因子，如IL一1、TNF—O／．的生成增加，这些炎 性因子能够活化NF—KB及基质金属蛋白酶 (MMP一1)，后者会导致表皮角质细胞的过度增生、 胶原降解加速以及炎性反应，使皮肤出现皱纹，变得粗糙、干燥和松散。而NF—KB抑制剂的应用能够 直接抑制光老化过程。

 Tanaka K等㈣实验证实，外用厚朴酚制剂可起到 抑制光老化过程，原因在于其抑制NF—KB介导的基 因表达．从而皮肤的角质化细胞的过度增生及胶原纤 维的不适当降解过程均会被抑制。厚朴酚对NF—KB 的抑制是选择性的．对其他核转录因子无影响。

 厚朴酚对NF—KB抑制作用的产生在于其能够 有效地阻止后者在细胞内易位过程㈣．从而起到抑 制NF—KB下游的转导及表达过程的作用。而这种作 用赋予厚朴酚唯一的不同于其它NF—KB抑制剂的 特性。

 厚朴酚的阳光保护因子值数是低于可测范围 的，而且其可吸收波长亦不在紫外线范围。然而在细 胞培养过程中。厚朴酚能够抑制NF—KB介导的基因 表达．从而在小鼠模型中起到抑制表皮细胞过度增 生及胶原的破坏等光老化过程。

 其它NF—KB抑制剂，如小白菊内酯等也能通 过抑制成纤维细胞生长因子(B—FGF)及MMP一1 的产生及抑制角质细胞、黑素细胞的增生来达到 预防皮肤光老化作用，但是此动物实验[2o3所用的 NF—KB抑制剂均为内服制剂，用于腹腔注射或是 口服临床推广存在难度：而厚朴酚是唯一一种可 以外用的NF—KB抑制剂．与其他药物比较具有天 然的优势。

 近年来，因其良好的药理学作用，厚朴酚被广泛 应用在多个领域，无论是口服药物制剂抑或化妆用 品，均含有厚朴酚成分。为了解其安全性，有必要对 其遗传毒性做一研究。Li N等【21]对厚朴酚的毒性进 行研究，以检测厚朴酚是否具有致突变作用。结果表 明，其无致突变作用，无论是对鼠伤寒沙门(氏)菌 TA98、TAIO0等不同株，还是对大肠杆菌，不论何种 剂量，即便是会产生细胞毒性的剂量也发现其具有 致突变作用。

 厚朴酚既能抑制紫外线诱导的突变作用，又能 抑制非直接作用的致突变源的突变作用 。这些报 道和上述实验相符合．更支持了厚朴酚的抗突变作 用。可以说厚朴酚相关口服制剂无遗传相关毒性，可 以安全服用。

 6 小结

 目前在国内，厚朴在临床的应用有增无减，以其 为主方的中药制剂，如藿香正气水、半夏厚朴汤等，均有很好的降暑解毒、化湿和中、疏肝解郁等临床效 用：又因其具有抑制皮肤光老化的作用。故在防晒霜 中也添加此种药物成分，且取得较好的市场回报；同 时在被有效地应用于治疗急性胰腺炎的中药中。如 大承气汤、通腑散等，厚朴多为主要成分。然而，作为 厚朴主要组成成分的单体之一— — 厚朴酚，虽然目 前对其研究越来越多．但是应用于临床的仍然是多 种中药成分的混合而非其单体。虽然在某些领域确 实表现出良好的临床疗效，但是若要推广或者要得 到国内外学者们更高程度的承认．还需要对其单体 做更深层次的基础及临床试验，才能使厚朴酚具有 更广阔的应用前景。